频年来凯发·k8国际娱乐网，CAR-T细胞疗法在诊治血液系统的恶性方面照旧取得了相配权臣的见效。2017年不错说是CAR-T细胞免疫疗法元年，是具有里程碑意旨的一年，因为好意思国FDA批准了两种靶向 CD19 的嵌合抗原受体细胞（CAR-T）疗法，用于诊治儿童及后生急性 B 淋巴细胞白血病（ALL）和满盈性大 B 细胞淋巴瘤，给众人的癌症患者带来了但愿。但CAR-T细胞疗法却往往伴跟着以细胞因子风暴为主的严重反作用。v-NKT细胞免疫疗法也属于细胞免疫诊治，也会产生严重的细胞因子风暴吗？最初，咱们来意志一下细胞因子风暴！

细胞因子风暴（cytokine storm）被称为细胞因子开释概述征（CRS），是一种严重的过度的免疫应答，由细胞因子与免疫细胞间的正反馈轮回引起。症状为高烧、红肿、额外疲困与恶心，在某些情况下可能致命。细胞因子风暴有可能会对体格组织和器官产生严重的毁伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，收敛空气相差，严重可能导致死亡。

细胞因子(Cytokine，CK)，是一类由免疫及组织细胞分泌的，在细胞间涌现互相调控作用的小分子可溶性多肽(卵白)，细胞因子通过聚积相应受体调整细胞滋长分化和效应，调控免疫应答。细胞因子风暴引起了TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等细胞因子过度的级联开释。细胞因子在细胞间匡助传递信号，方向是让免疫系统得到灵验的调控。，然而要是巨额的细胞因子在短时期内如同风暴般集会开释，那么免疫系统被激活到极限进度或者失去截止，就会对体格变成毁伤。

图1：细胞因子风暴：体格内的龙卷风

1、病毒感染

在新冠疫情中，变成大部分病东谈主感染后进展为重症或死亡的平直原因并非新冠病毒本人，而是新冠病毒感染激发的过度炎症反馈和细胞因子风暴。

一位身着白衣的男子远远地便看到坐在湖边随意的向湖中投掷石子的自家小姐姬清灵。

“没事，我等你。”马教练拉着刘彦直生怕他跑了，“要不你给我留个电话，我明天找你。”

捏续的细胞因子风暴使得肺泡血管通透性增大，并捏续招募巨额免疫细胞，导致肺部白细胞浸润、肺水肿、肺纤维化，最终导致肺泡被组织液填满，病东谈主呼吸才能平安，血氧捏续着落，二氧化碳浓度蕴蓄又变成血液中毒，肾零落，严重的以致死亡。来自好意思国南加州大学的华东谈主科学家团队在海外著名期刊《当然·细胞生物学》发表一项重磅说合效能。他们发现相较于其他RNA病毒，新冠病毒不错引起更强的炎症反馈，揭示了新冠病毒感染免疫细胞并诱发炎症因子风暴的机制【1】。

细胞因子风暴在 SARS（严重急性呼吸概述症）、MERS（中东呼吸概述症冠状病毒）和流感中齐是导致患者死亡的迫切原因！

图2：流感病毒入侵机体的免疫经过及变成的机体毁伤（图片着手于收罗）

以流感为例，机体免疫系统感应到病毒RNA后，会开动一个快速的信号级联，使受感染的上皮细胞和机体免疫细胞产生约15种细胞因子，匡助回击病毒。其中白细胞介素-6（IL-6）激活免疫细胞（T细胞和巨噬细胞），排除感染病毒的细胞，是这波细胞因子的主力。这第一波细胞因子称为“低级风暴”。随后，T细胞被激活并分化，分泌第二波细胞因子，其中打扰素-γ（IFN-γ）是这波细胞因子的主力。致命的往往是这二级风暴，这时细胞因子水平已超出排除病毒所需。

2、CAR-T等特异性细胞诊治

细胞因子风暴在CAR-T等特异性细胞诊治中相比常见。在B型急性淋巴细胞和大细胞淋巴瘤的CAR-T临床查考中，细胞因子风暴频繁发生在CAR-T给药的1-14天之内。细胞因子风暴是免疫细胞在 CAR-T 诊治经过中， 特异性T细胞快速活化，爆发性分泌巨额的细胞因子变成的非特异性炎症反馈。而这些细胞因子会介导多种免疫反馈，引起患者发烧、肌痛、低血压、呼吸贫困、凝血进犯、最后器官进犯等临床阐明。

图3：CAR-T细胞疗法的概况。（图片着手：Nat. Immunology ）

CAR-T细胞诊治是指从患者外周血均区分出T细胞，然后愚弄病毒或非病毒载体将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因插入到T细胞的基因组中。之后，CAR-T细胞在体外扩增，然后再回输到患者体内。在CAR-T细胞名义抒发的CAR会识别抒发在肿瘤细胞名义的一个抗原，然后激活CAR-T细胞涌现杀伤肿瘤细胞的作用。

1、病毒遏制宿主细胞免疫反馈

Cell杂志以“Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease”为题，先容了这种病毒与宿主细胞卵白互相作用的分子机制，其中强调了埃博拉病毒怎样与其哺乳动物宿主互相作用，以脱逃抗病毒珍爱系统的追击。埃博拉病毒卵白与宿主细胞卵白之间的互相作用，会侵略I型和II型打扰素应答、抗病毒反馈、抗原呈递、T细胞依赖性B细胞应答、体液免疫抗体和细胞介导的免疫功能。这种多身分的作用匡助病毒遏制宿主的固有和取得性免疫反馈，引起严重的免疫失协调“细胞因子风暴”，这也便是致命性埃博拉病毒感染的特色【2】。

2.T 淋巴细胞被激活，细胞因子的过度级联开释

东谈主体完成 CAR-T输注后，在体内靶细胞（癌细胞）的刺激下，T淋巴细胞在体内被激活并快速增殖，引起了TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等细胞因子过度的级联开释。进一步增强T细胞的杀伤才能。从这少量上来说，细胞因子风暴反馈不单是是 CAR-T 诊治时的反作用，照旧 CAR-T 细胞疗法产生疗效的临床阐明，也便是说 CAR-T 诱发细胞因子风暴是不能幸免的，只可密切不雅察，实时应答，尽量减轻患者的症状。科学家们也在探索大约减微弱胞因子风暴的药物及才略。

由于先天性和稳妥性免疫系统里面存在复杂而各样的互相作用，迄今为止，东谈主们对细胞因子风暴的知道尚不完竣，灵验的诊治才略仍然匮乏【3】。最早用于阻断细胞因子风暴的靶向疗法之一是抗白细胞介素-6受体单克隆抗体托珠单抗。临床医师意志到细胞因子风暴至关迫切，因为它具有预后和诊治意旨【4】。

在新冠诊治中，抗体阻断剂、干细胞疗法和回输康复患者血清等才略用来缓解缓解细胞因子风暴。CAR-T 细胞疗法中，选定细胞因子中庸性抗体阻断IL-1、IL-6和GM-CSF的效应，从而阻断过度炎症反馈或者选定酪氨酸激酶遏制剂遏制T细胞的过度激活。近期约翰·霍普金斯大学的Verena Staedtke团队发当前多种免疫诊治的小鼠模子中，使用甲基酪氨酸均不错缩小细胞因子产生、增多小鼠存活率，同期不影响CAR-T的诊治效果，然而离临床应用还需要进一步说合【5】。说合者一直在捏续辛勤，从而使CAR-T诊治愈加安全、可靠、灵验！

图4：细胞因子风暴引起的各方面的功能进犯【3】

不会的，vNKT细胞诊治使用的是自然的淋巴细胞，莫得对细胞进行基因阅兵，不会出现过度活化的表象。而像CAR-T细胞诊治，是通过基因转导的才略转染患者的T细胞，CAR-T细胞容易过度活化且缺少灵验截止，从而引起细胞因子风暴。

同期vNKT细胞免疫诊治中回输的细胞是在体外进行扩增，细胞的数目一般看护在100亿独揽，与统统这个词东谈主体的免疫系统来说不算很大的量，在机体内会保捏一种可控的均衡景色，是以不会引起剧烈反馈。况兼凭证已有的诊治教化，莫得发现患者出现严重的不良反馈。

综上，vNKT细胞免疫诊治不会出现细胞因子风暴，同期由于vNKT细胞具有双向抗肿瘤效应，不单是具有NK细胞和CD8+T细胞的迫切特征，不错相配快速地杀伤肿瘤细胞；还不错调整癌组织里面的微环境，排除遏制性免疫细胞MDSCs，起到调控自身免疫系统的作用，对癌症患者是很好的聘请。

参考着手：

【1】Duan T, Xing C, Chu J, et al. ACE2-dependent and -independent SARS-CoV-2 entries dictate viral replication and inflammatory response during infection. Nat Cell Biol. 2024.doi:10.1038/s41556-024-01388

【2】Misasi J, Sullivan NJ. Camouflage and misdirection: the full-on assault of ebola virus disease. Cell. 2014;159(3):477-486.doi:10.1016/j.cell.2014.10.006

【3】Jarczak D, Nierhaus A. Cytokine Storm-Definition, Causes, and Implications. Int J Mol Sci. 2022 Oct 3;23(19):11740. doi: 10.3390/ijms231911740. PMID: 36233040; PMCID: PMC9570384.

【4】Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2255-2273. doi: 10.1056/NEJMra2026131. PMID: 33264547; PMCID: PMC7727315.

【5】Staedtke, Verena et al. “Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome.” Nature vol. 564,7735 (2018): 273-277.doi:10.1038/s41586-018-0774-y

撰稿东谈主：曹亭亭

审核：乔佳程、王瑛、高辰

剪辑/排版：赵团团